前言

寫這篇小文章(zhāng)的契機(jī)是某一天做新申請(qǐng)定稿的時候在網上檢索thalidomide一詞的含義時躍入眼簾的令人(rén)心驚的照(zhào)片。Thalidomide就(jiù)是那場著名的“反應停事(shì)件(jiàn)”的罪魁禍首沙利度胺的英文名。作(zuò)爲一隻标準“生(shēng)物狗”，先前對該事(shì)件(jiàn)也有所耳聞，但(dàn)直到這次新申請(qǐng)定稿，才對“反應停事(shì)件(jiàn)”的來(lái)龍去(qù)脈有了更深入的了解，在這裡(lǐ)，也把我在閱讀(dú)了“反應停事(shì)件(jiàn)”後對手性化合物專利的新穎性和創造性判斷的一點點小小心得(de)分(fēn)享給大(dà)家。

正文

Thalidomide，沙利度胺，化學名：α-酞胺哌啶酮（α-N-phthalidoglutamide），是一種合成谷氨酸衍生(shēng)物。

（圖片來(lái)源：百度）

從(cóng)沙利度胺的化學式可(kě)以清楚看(kàn)出，它是一種典型的手性化合物。那麽，手性化合物究竟是什麽呢(ne)？根據定義，手性化合物是指分(fēn)子立體(tǐ)結構和它的鏡像彼此不能夠重合的一類化合物，将互爲鏡像關系而又不能重合的一對化合物結構，也稱爲對映異構體(tǐ)。

手性化合物的示意圖（圖片來(lái)源：百度百科(kē)）

與我們的手的結構和功能上可(kě)以類比一樣，許多手性化合物的對映體(tǐ)之間有許多相(xiàng)同的理(lǐ)化性質，如(rú)熔點、溶解度、發生(shēng)相(xiàng)同類型的化學反應等等，但(dàn)也有許多手性化合物的對映體(tǐ)之間的理(lǐ)化性質有極大(dà)的差異，如(rú)旋光(guāng)性、氣味、與手性物質相(xiàng)互作(zuò)用産生(shēng)不同的産物，特别是許多與生(shēng)物體(tǐ)密切相(xiàng)關的生(shēng)化反應中，均和物質的手性相(xiàng)關聯。

在人(rén)們沒有認識到手性化合物的性質差異的重要性之前曾發生(shēng)了數起與之有關的醫療事(shì)件(jiàn)，其中最著名的就(jiù)是反應停事(shì)件(jiàn)。1953年(nián)，瑞士諾華制藥的前身(shēn)CIBA藥廠(chǎng)在嘗試開發抗生(shēng)素時首次合成了沙利度胺。在後來(lái)的測試中發現，沙利度胺并沒有抗生(shēng)素活性，不過鎮靜(jìng)作(zuò)用不錯。之後，西德的格蘭泰集團也合成了沙利度胺，并發現它對中樞系統有鎮靜(jìng)作(zuò)用。于是在1957年(nián)，格蘭泰集團打着“無任何毒副作(zuò)用”的旗号向歐洲市場投放(fàng)了這款鎮靜(jìng)劑，其商品名就(jiù)叫“反應停”。廠(chǎng)商聲稱此藥可(kě)以治療晨吐、惡心等妊娠反應，并且沒有任何副作(zuò)用，在當時可(kě)謂是孕婦的福音，引起了德國(guó)國(guó)内孕婦的瘋狂搶購(gòu)。

當時銷售的沙利度胺膠囊（圖片來(lái)源：百度）

然而，1960年(nián)起，歐洲地區的新生(shēng)兒畸形比率異常升高。這些畸形嬰兒沒有臂與腿，或是手和腳連在身(shēn)體(tǐ)，如(rú)同海豹的肢體(tǐ)，因此被稱作(zuò)“海豹畸形兒”。

“海豹”畸形嬰兒 （圖片來(lái)源：百度）

1961年(nián)，澳大(dà)利亞産科(kē)醫生(shēng)威廉·麥克布裡(lǐ)德提出反應停是嬰兒畸形的元兇，至此，格蘭泰集團開始召回沙利度胺，這種藥物也退出了曆史的舞台，但(dàn)是它所造成的危害卻無法忽視。一篇發表在1988年(nián)的論文統計(jì)了因沙利度胺産生(shēng)畸形的嬰兒，僅在德國(guó)就(jiù)有3049例，而全世界範圍，大(dà)約有1萬多例嬰兒受到了沙利度胺的影(yǐng)響緻畸或死亡。

不過，實際上，沙利度胺的緻畸性其實來(lái)自(zì)于手性化合物的性質差異。沙利度胺是典型的手性化合物，同時還(hái)是外消旋混合物，即左旋異構體(tǐ)和與之對應的右旋異構體(tǐ)的等量混合物。沙利度胺的左旋異構體(tǐ)與右旋異構體(tǐ)具有截然不同的兩種作(zuò)用，其中的右旋異構體(tǐ)有中樞鎮靜(jìng)作(zuò)用，而左旋異構體(tǐ)則由于妨礙了孕婦對胎兒的血液供應而具有強烈的緻畸性。當時孕婦服用的反應停爲沙利度胺的對映異構體(tǐ)混合物。一般藥物純度至少要求達到98%，既然沙利度胺是外消旋混合物，也就(jiù)說(shuō)明當時的反應停中有着近50%的“雜質”，這當然是緻命的問(wèn)題。

随着人(rén)們對手性化合物的性質差異的重要性的認識加深，1992年(nián)美國(guó)食品與藥物監管局（FDA）的藥物評價與研發中心（CDER）公布了光(guāng)學活性藥物的發展綱要。此項政策要求藥物發展商在新藥的使用說(shuō)明中必須明确量化每一種對映異構體(tǐ)的藥效作(zuò)用和毒理(lǐ)作(zuò)用，并且當兩種對映異構體(tǐ)有明顯的藥效和毒理(lǐ)作(zuò)用差異時，必須以光(guāng)學純的藥品形式上市。FDA的決定大(dà)大(dà)促進了手性化合物的研制與開發，使得(de)世界藥物市場中的藥物銷售類型發生(shēng)了巨大(dà)變化，手性化合物的銷售額正以迅猛的勢頭不斷增長。根據文彙報的報道，中國(guó)創新藥物已走到面臨突破的重要關口，手性化合物或是風(fēng)口。

在手性化合物的開發蓬勃發展的今天，如(rú)何才能讓手性化合物在中國(guó)更好的獲得(de)專利保護呢(ne)？這裡(lǐ)，通過我在日(rì)常工(gōng)作(zuò)中接觸過的幾個中國(guó)專利申請(qǐng)，對中國(guó)專利實踐中手性化合物專利的新穎性和創造性判斷的一般方法進行簡單的概括：

新穎性判斷：如(rú)果現有技術(shù)中已公開了某種化合物的外消旋物，而該化合物僅有一個手性中心，則其外消旋物隻是一對對映體(tǐ)的等摩爾混合物。一般來(lái)說(shuō)，本領域技術(shù)人(rén)員(yuán)根據常規技術(shù)手段必然能夠拆分(fēn)得(de)到其中的R-異構體(tǐ)和S-異構體(tǐ)。此時，推定該化合物包含的一對對映異構體(tǐ)已經公開，除非申請(qǐng)人(rén)能夠證明本領域技術(shù)人(rén)員(yuán)根據現有技術(shù)無法拆分(fēn)得(de)到其中的對映體(tǐ)才能認可(kě)其新穎性。

例1：中國(guó)專利申請(qǐng)CN102491956A涉及“左旋鹽酸司他(tā)斯汀及其制備方法”，其權利要求1如(rú)下所示：

1、如(rú)式I所示化合物左旋鹽酸司他(tā)斯汀，或其可(kě)藥用的鹽，

式I。

審查員(yuán)在實質審查過程中以對比文件(jiàn)1（CN101486687A）公開了鹽酸司他(tā)斯汀的外消旋體(tǐ)而質疑權利要求1的新穎性。然而，目前公開的文獻中未見(jiàn)将鹽酸司他(tā)斯汀拆分(fēn)成異構體(tǐ)的報道，申請(qǐng)人(rén)一并附上使用常規方法拆分(fēn)鹽酸司他(tā)斯汀的試驗及結果，表明化學拆分(fēn)法（手性試劑）、柱層析法、酶解法、晶種結晶法均不能将司他(tā)斯汀拆分(fēn)開，主要原因是其分(fēn)子結構中可(kě)用來(lái)拆分(fēn)的N原子的位置離(lí)手性中心碳原子較遠(yuǎn)（間隔了3個碳原子和1個氧原子，共4個原子）。而通常當間隔爲1-2個原子時拆分(fēn)是比較容易的。審查員(yuán)最終接受了申請(qǐng)人(rén)關于權利要求1具備新穎性的意見(jiàn)陳述，該專利申請(qǐng)（CN102491956A）最終也獲得(de)授權。

例2：中國(guó)專利申請(qǐng)（CN104892525A）涉及“LSD1的基于芳基環丙胺的脫甲基酶抑制劑及其醫療用途”，其權利要求2如(rú)下所示：

“2、一種化合物，其是(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)環丙胺。”

審查員(yuán)在實質審查過程中指出：權利要求2要求保護化合物(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)環丙胺。根據說(shuō)明書(shū)第[0017段]的記載，(-)異構體(tǐ)的絕對構型爲(1R,2S)。對比文件(jiàn)1（WO2010043721A1，2010.04.22）公開了化合物(反式)-2-[4-(苯甲氧基)苯基]環丙胺（參見(jiàn)對比文件(jiàn)1說(shuō)明書(shū)第86頁第2段）：。同時對比文件(jiàn)1還(hái)公開了其實施例所合成的所有物質均爲兩種構型(1R,2S)和(1S,2R)的混合物（參見(jiàn)對比文件(jiàn)1說(shuō)明書(shū)第84頁第21-22行）。即對比文件(jiàn)1公開了(反式)-2-[4-(苯甲氧基)苯基]環丙胺的外消旋體(tǐ)。一般來(lái)說(shuō)，本領域技術(shù)人(rén)員(yuán)根據常規技術(shù)手段必然能夠拆分(fēn)得(de)到其中的兩種異構體(tǐ)。因此，推定對比文件(jiàn)1公開的上述物質包含的一對對映異構體(tǐ)已被公開。

申請(qǐng)人(rén)在意見(jiàn)陳述書(shū)中進行了如(rú)下陳述：專利法中最基本和廣爲熟知的原理(lǐ)是，更概括（上位）的公開無法破壞涉及具體(tǐ)（下位）實施方式的權利要求的新穎性。這個原理(lǐ)直接适用于本申請(qǐng)的情況：其中，權利要求2涉及具體(tǐ)的對映異構體(tǐ)，而對比文件(jiàn)1僅僅提供了相(xiàng)應的外消旋體(tǐ)的更加一般性的公開。因此，對比文件(jiàn)1無法破壞權利要求2所要求保護的技術(shù)方案的新穎性。因此，權利要求2（其涉及具體(tǐ)的對映異構體(tǐ)(-)(反式)-2-(4-(苯甲氧基)苯基)環丙胺）相(xiàng)對于對比文件(jiàn)1相(xiàng)應的外消旋體(tǐ)的更加一般性的公開具備專利法第22條第2款規定的新穎性。然而，在之後的審查過程中，審查員(yuán)并沒有接受申請(qǐng)人(rén)關于權利要求2具備新穎性的意見(jiàn)陳述。

可(kě)見(jiàn)，在中國(guó)專利審查實踐中，要麽申請(qǐng)人(rén)提取分(fēn)離(lí)得(de)到的化合物具有兩個以上的手性中心，要麽該化合物僅有一個手性中心但(dàn)能夠證明通過本領域的常規技術(shù)手段無法對該化合物進行拆分(fēn)，未發現單一的左旋化合物和右旋化合物，否則将難以證明該左旋或右旋化合物的新穎性。

創造性判斷：對于含有單一手性中心的手性化合物的專利審查，如(rú)果現有技術(shù)中已公開了該手性化合物的外消旋體(tǐ)，則中國(guó)審查員(yuán)通常會質疑具體(tǐ)的對映異構體(tǐ)的新穎性，除非申請(qǐng)人(rén)能夠提供證據證明利用本領域的常規技術(shù)手段（例如(rú)化學拆分(fēn)法、酶解法、晶種結晶法和柱層析法）無法拆分(fēn)得(de)到所要求保護的具體(tǐ)的單一對映異構體(tǐ)。在得(de)出權利要求所要求保護的手性化合物相(xiàng)對于對比文件(jiàn)不具備新穎性的結論下，中國(guó)審查員(yuán)通常不會繼續考察其創造性。手性化合物的創造性判斷的主要标準在于是否展示化合物的預料不到的技術(shù)效果。例如(rú)：某一種對映異構體(tǐ)的活性出乎預料的好，表現出顯著性的差異；某一種對映異構體(tǐ)與其外消旋混合物活性相(xiàng)當，但(dàn)毒性卻非常低；某一種對映異構體(tǐ)展現出與其外消旋混合物完全不同的生(shēng)物活性；等。

結束語：

瑞典皇家科(kē)學院于2001年(nián)10月10日(rì)宣布，将2001年(nián)諾貝爾化學獎獎金的一半授予美國(guó)科(kē)學家威廉·諾爾斯與日(rì)本科(kē)學家野依良治，以表彰他(tā)們在“手性催化氫化反應”領域所作(zuò)出的貢獻；獎金另一半授予美國(guó)科(kē)學家巴裡(lǐ)·夏普萊斯，以表彰他(tā)在“手性催化氧化反應”領域所取得(de)的成就(jiù)。

威廉·諾爾斯           野依良治          巴裡(lǐ)·夏普萊斯

（圖片來(lái)源：百度）

可(kě)見(jiàn)手性化合物的合成在化學和醫藥領域越來(lái)越受到重視。随着手性化合物合成的蓬勃發展，手性化合物的專利保護勢必會引起專利保護領域的更多重視，對于我們從(cóng)業人(rén)員(yuán)來(lái)說(shuō)這也是需要好好把握與迎接的契機(jī)和挑戰。

參考文獻：

鄭希元, 陳知宇. 淺析手性化合物新穎性判斷标準的中歐差異[J]. 專利代理(lǐ). 2018, 02: 52-58；

王健, 溫國(guó)永, 龍巧雲. 關于手性化合物專利申請(qǐng)新穎性和創造性的發明專利審查[J]. 中國(guó)發明與專利. 2016, 6, 84-87

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