藥典委員(yuán)會專家形象地比喻說(shuō)，原研藥可(kě)能需要用玻璃做輔料，但(dàn)是我們沒有玻璃，隻能湊出類似玻璃的材料來(lái)做輔料。"這樣爲了模拟而湊出來(lái)的産品，在臨床療效上就(jiù)會和原研藥有比較明顯的差異。"該專家說(shuō)。

國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局2013年(nián)發布《關于2013年(nián)度仿制藥質量一緻性評價方案研究任務的通知》，規定國(guó)内首批75個仿制藥品将與跨國(guó)藥企的原研發藥品展開質量比對，并于9月30日(rì)前全部完成上報。這一通知或将真正解決我國(guó)仿制藥與原研藥之間質量一緻性的問(wèn)題。

此前，外資原研藥與本土(tǔ)仿制藥之間存在質量差異一直備受诟病。而這種質量差異，很大(dà)程度上是由國(guó)内外藥品中的藥用輔料質量差異所緻。

盡管如(rú)此，我國(guó)藥品研發生(shēng)産中還(hái)是對藥用輔料不甚重視。

國(guó)家藥典委員(yuán)會的一位不願透露姓名的專家說(shuō)："農民(mín)工(gōng)做了城(chéng)市中最重要的工(gōng)作(zuò)，但(dàn)是卻得(de)不到認可(kě)，甚至受到歧視。輔料就(jiù)是藥品中的‘農民(mín)工(gōng)’。"對藥品"農民(mín)工(gōng)"的忽視，在很大(dà)程度上導緻了"鉻超标膠囊"事(shì)件(jiàn)、"齊二藥"事(shì)件(jiàn)等的發生(shēng)。

我國(guó)爲何多年(nián)對藥用輔料重視不足？藥用輔料的"農民(mín)工(gōng)"待遇是否獲得(de)了改善？

至少在眼下看(kàn)來(lái)，這些問(wèn)題的答案讓人(rén)難以樂觀。

質量存在差異

來(lái)自(zì)臨床的反饋表明，服用國(guó)外原研藥和國(guó)内廠(chǎng)家仿制的蘭索拉唑腸溶片，治療效果有差異。

這種差異引起了中國(guó)食品藥品檢定研究院研究員(yuán)金少鴻的注意。

蘭索拉唑系水難溶性藥物，其口服制劑的關鍵是生(shēng)物利用度，因此提高制劑的溶出度是生(shēng)産工(gōng)藝的關鍵。針對原研藥與仿制藥，金少鴻開展了檢測和分(fēn)析。

結果顯示，國(guó)外原研廠(chǎng)的産品及部分(fēn)國(guó)内好的仿制品在pH6.8的緩沖液中，20分(fēn)鍾内平均釋放(fàng)度達到80％以上。

但(dàn)其他(tā)一些仿制品，盡管符合45分(fēn)鍾内釋放(fàng)度達到标示量75%的要求，但(dàn)前15分(fēn)鍾基本爲零釋放(fàng)，由此可(kě)能導緻臨床上療效的差異。

其實，蘭索拉唑腸溶片并非個例，許多國(guó)内仿制藥臨床療效都(dōu)不如(rú)原研藥。

而仿制藥和原研藥存在差異，原因是多種多樣的，仿制藥廠(chǎng)與原廠(chǎng)所采用輔料的不同是其中最重要的影(yǐng)響因子之一。

藥典委員(yuán)會專家形象地比喻說(shuō)，原研藥可(kě)能需要用玻璃做輔料，但(dàn)是我們沒有玻璃，隻能湊出類似玻璃的材料來(lái)做輔料。

"這樣爲了模拟而湊出來(lái)的産品，在臨床療效上就(jiù)會和原研藥有比較明顯的差異。"該專家說(shuō)。

研究缺乏重視

2006年(nián)，魚腥草注射液因過敏性休克、全身(shēn)過敏反應和呼吸困難等嚴重不良反應，并伴有死亡病例發生(shēng)，被要求暫停使用和審批，這是藥品行業曾出現的又一件(jiàn)标志性事(shì)件(jiàn)。該案例的背後，反映的現實則是，别把輔料研究不當回事(shì)兒。

其實，魚腥草本身(shēn)并不會引起過敏反應，但(dàn)是隻要在其中加入1%助溶劑聚山(shān)梨酯80，馬上就(jiù)會起陽性反應，而加其他(tā)的助溶劑則不起反應。

實驗證明，引起魚腥草臨床不良反應的主要原因就(jiù)是随意使用聚山(shān)梨酯80。

經對9個企業、19批次的魚腥草注射液進行分(fēn)析發現，它們使用輔料聚山(shān)梨酯80的含量爲0.07%～0.59%，竟然相(xiàng)差8倍。"這說(shuō)明，一些企業在添加聚山(shān)梨酯80時存在一定的随意性。"金少鴻說(shuō)。

據了解，有些藥品的輔料成分(fēn)可(kě)能比原料的更加複雜，而藥品企業對于輔料的檢測卻簡單粗放(fàng)。

中科(kē)院上海藥物研究所研究員(yuán)甘勇認爲，輔料往往是高分(fēn)子材料，有一定分(fēn)子量分(fēn)布，而非單一的成分(fēn)，很難用簡單的含量指标來(lái)檢測。因此，同一種名稱的輔料，各個企業的産品可(kě)能差别很大(dà)。

"目前國(guó)内輔料現有檢測标準往往比較簡單。比如(rú)對于常用輔料之一的澱粉，通過現行的藥典标準進行檢測，檢測機(jī)構隻能确定該物質爲澱粉，但(dàn)對澱粉的分(fēn)子量分(fēn)布等精細的特性參數并無檢測，而這些精細的特性參數實際上就(jiù)可(kě)能顯著影(yǐng)響藥品的質量。"甘勇說(shuō)。

據甘勇介紹，國(guó)外藥品生(shēng)産企業在選用某廠(chǎng)家的輔料時，往往會提出具體(tǐ)的内控要求，對輔料分(fēn)子量、粒度等都(dōu)有明确要求，而這個内控标準通常是保證藥品質量穩定性的關鍵所在。

國(guó)内藥品生(shēng)産企業則缺乏相(xiàng)應的輔料研究和内控标準。

國(guó)外藥企之所以如(rú)此重視輔料研究，是因爲一些輔料品種中會出現一種或幾種特定的雜質。雜質本身(shēn)在使用環境下會産生(shēng)不确定的藥理(lǐ)作(zuò)用，從(cóng)而給産品的安全性帶來(lái)隐患。同時，雜質間還(hái)會相(xiàng)互發生(shēng)化學反應，産生(shēng)不确定的新雜質，這些新的雜質進一步與藥物或雜質再發生(shēng)新的作(zuò)用，加劇(jù)産品的安全隐患。

爲此，金少鴻強調，藥用輔料雖然是藥品中的配角，但(dàn)其重要性和原料一樣。對于輔料研究的重視程度要像對待原料研究重視程度一樣，并且要研究原料與輔料之間的相(xiàng)互作(zuò)用。這對企業藥品檢測和研發能力提出了新的要求。

"中國(guó)制藥企業一直爲仿制而仿制，太簡單化了。制劑研究走捷徑，隻求形似導緻療效差别很大(dà)。"金少鴻說(shuō)，企業未把精力放(fàng)在輔料和制劑工(gōng)藝的選擇上，這種情況必須改變。

所幸，國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局從(cóng)2011年(nián)開始陸續出台各類藥用輔料相(xiàng)關政策，而且嚴格程度逐年(nián)提高。

2013年(nián)2月1日(rì)正式實施的《加強藥用輔料監督管理(lǐ)有關規定》，強調了藥用輔料生(shēng)産企業必須強制執行藥用輔料GMP标準。《醫藥工(gōng)業"十二五"規劃》首次将藥用輔料納入五大(dà)重點發展領域。

政策推進艱難

今年(nián)以來(lái)，李建新感到壓力很大(dà)。

作(zuò)爲魯抗制藥的研發人(rén)員(yuán)，他(tā)從(cóng)1982年(nián)起投身(shēn)藥品研發，至今興趣不減。

但(dàn)是今年(nián)，他(tā)的壓力--也是藥品企業共有的壓力--來(lái)源于一項新政可(kě)能帶來(lái)的巨大(dà)影(yǐng)響。

去(qù)年(nián)年(nián)底，《仿制藥質量一緻性評價工(gōng)作(zuò)方案（征求意見(jiàn)稿）》出台。該方案提出，由于早期批準的仿制藥醫藥學研究基礎相(xiàng)對薄弱，部分(fēn)仿制藥質量與被仿制藥差距較大(dà)，尚不能達到被仿制藥的臨床療效。《國(guó)家藥品安全"十二五"規劃》明确提出要用5～10年(nián)時間，對在2007年(nián)修訂的《藥品注冊管理(lǐ)辦法》實施前批準上市的仿制藥，分(fēn)期分(fēn)批與被仿制藥進行全面比對研究，使仿制藥與被仿制藥達到一緻。

藥典委員(yuán)會藥劑專業委員(yuán)會主任委員(yuán)周建平教授表示，從(cóng)市場驅除低質量藥品，提高我國(guó)藥品整體(tǐ)質量水平是開展一緻性評價的出發點。

對于企業來(lái)說(shuō)，一緻性評價是個"甜蜜的負擔"。

理(lǐ)論上，仿制藥療效如(rú)果接近或者等同于原研藥，将會獲得(de)更大(dà)市場認同。但(dàn)是，對于企業來(lái)說(shuō)，評價本身(shēn)相(xiàng)當于重新研發，需要耗費大(dà)量資源。"輔料的差異對藥效有一定的影(yǐng)響，如(rú)果将藥品與原研藥進行比較，産品研制就(jiù)必須要選擇好的輔料，要和國(guó)外原研産品等同，才能保證品質一緻。"李建新說(shuō)。

所以，雖然在年(nián)初召開的全國(guó)食品藥品監管工(gōng)作(zuò)會上，國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局局長尹力明确提出了今年(nián)仿制藥一緻性評價的工(gōng)作(zuò)目标，但(dàn)是時間已經進入了下半年(nián)，還(hái)沒有一個藥通過一緻性評價。

低價暗藏風(fēng)險

企業對一緻性評價持觀望态度，還(hái)有其他(tā)原因。

5月17日(rì)，廣東省藥品集中采購(gòu)工(gōng)作(zuò)領導小組辦公室下發《關于征求廣東省藥品交易相(xiàng)關規則（征求意見(jiàn)稿）修訂意見(jiàn)的通知》。"最低價中标，質量标占10分(fēn)、商務标占90分(fēn)"引起強烈反彈。

部分(fēn)業内人(rén)士認爲，新規則"重價格、輕質量"，将會導緻企業竭澤而漁--藥企要麽由于價格太低虧不起，中标後不提供産品；要麽偷工(gōng)減料，本來(lái)就(jiù)不受重視的輔料，則可(kě)能暗藏更多風(fēng)險。

"目前藥品定價和招标隻考慮藥品生(shēng)産成本，這是不科(kē)學的。"金少鴻認爲，國(guó)外藥品制定價格時，其真正生(shēng)産成本可(kě)能并不高，高于成本千百倍的銷售價格來(lái)自(zì)于研發的成本和專利的占有。

此外，無論是仿制新藥，還(hái)是對已上市藥品重新進行一緻性評價，對于企業來(lái)說(shuō)都(dōu)需要收集國(guó)内知名廠(chǎng)家的原料和輔料，進行預研。"不同原料和輔料排列組合，開發周期變長，原來(lái)3年(nián)開發，現在需要5年(nián)，成本自(zì)然進一步增加。"李建新說(shuō)。

在成本不斷增加的現實之下，藥品價格卻不斷降價，難免會加劇(jù)偷工(gōng)減料的現象。輔料首當其沖，"齊二藥"事(shì)件(jiàn)的出現，就(jiù)與利潤過度壓縮不無關系。

嚴管阻礙創新

相(xiàng)比企業，研究機(jī)構的郁悶事(shì)兒也不少。

最近，甘勇課題組正在研究的一個一類新藥，迫不得(de)已要走"回頭路(lù)"，導緻已經做過的研發工(gōng)作(zuò)有近一半要重新來(lái)過。

原來(lái)，由于該新藥口服生(shēng)物利用度非常不好，課題組需要采用一種在國(guó)外已經上市的輔料來(lái)提高生(shēng)物利用度。

"相(xiàng)關管理(lǐ)很嚴，尤其對于注射劑來(lái)說(shuō)，如(rú)果采用的輔料拿不到進口許可(kě)證，即使高端先進制劑産品，也不會批準上市。"甘勇說(shuō)。

所以，問(wèn)題出現了。

研究完成了，即将進入臨床研究，輔料卻尚未獲得(de)許可(kě)證。

"前期研發效果很好，但(dàn)是現在不得(de)不開發新的處方。"甘勇說(shuō)，由于該藥物已經申請(qǐng)了一類新藥化合物專利，而專利保護隻有20年(nián)，如(rú)果花費時間來(lái)等輔料的許可(kě)，損失将會很大(dà)。

同時，如(rú)果變更輔料，現在則至少還(hái)需要8個月進行重新研究。

"國(guó)家對于輔料，尤其是進口輔料管得(de)太死。應盡快(kuài)實行輔料的備案制。"甘勇說(shuō)。

據了解，在美國(guó)，凡是"公認爲安全的物質"都(dōu)可(kě)以作(zuò)爲藥用輔料。

而我國(guó)藥典中規定的藥用輔料隻有132種，相(xiàng)比之下，2011年(nián)全球藥用輔料品種已超過1200種。

國(guó)外在開發新型輔料的同時，還(hái)十分(fēn)注意輔料配方及其應用的研究，不僅推廣了主輔料，還(hái)同時推廣應用了配方中的其他(tā)輔料，結合生(shēng)産實際，尋找制劑最佳複合輔料，如(rú)avicel系列（含有不同比例的微晶纖維素和羧甲基纖維素）和suppeiye（複合栓劑基質）等。

"我們現在仿制完全可(kě)以使用新的工(gōng)藝和輔料，但(dàn)是國(guó)家卻限定過死。"周建平認爲，這會扼殺創新。

（來(lái)源：E藥經理(lǐ)人(rén)微信公衆賬号）
 

【評析】

張英：國(guó)家食品藥品監督管理(lǐ)總局（CFDA）于2013年(nián)發布了《關于2013年(nián)度仿制藥質量一緻性評價方案研究任務的通知》，其中規定國(guó)内首批75個仿制藥品将與跨國(guó)藥企的原研發藥品展開質量比對，旨在從(cóng)根本上解決我國(guó)仿制藥一直以來(lái)存在的與原研藥之間質量一緻性的問(wèn)題。

衆所周知，外資原研藥與本土(tǔ)仿制藥之間一直存在質量差異，很大(dà)程度上是由國(guó)内外藥品中的藥用輔料質量差異所緻。

作(zuò)爲國(guó)内的仿制藥公司，爲了完成通知規定的任務，國(guó)内的仿制藥公司可(kě)能由于對其的認識不同而采取不同的應對措施。具體(tǐ)而言，大(dà)體(tǐ)可(kě)能采取兩種截然相(xiàng)反的應對措施：

（1） 一種企業，隻是将其認爲是一種不得(de)不完成的任務，被動完成，爲完成而完成；
（2） 另一種企業，将其視爲一種機(jī)遇與挑戰，在完成通知規定任務的同時，嘗試從(cóng)根本上提高仿制藥的藥用輔料質量，使得(de)從(cóng)根本上解決原來(lái)存在的藥用輔料研發力度不夠、質量不過關的問(wèn)題。

筆者想借此機(jī)會提醒仿制藥企業，仿制藥企業隻有充分(fēn)認識到自(zì)身(shēn)存在的問(wèn)題，合理(lǐ)投入研發資金、人(rén)力和物力，才有可(kě)能提升自(zì)身(shēn)的研發能力。在此過程中，仿制藥企業甚至還(hái)可(kě)能在完成任務的同時就(jiù)新研發的藥物輔料提出新的技術(shù)方案，根據不同的情況對所提出的新技術(shù)方案提出專利保護或技術(shù)秘密保護。

更進一步，仿制藥企業在此過程中甚至有可(kě)能開發出新的劑型，或者是研究出活性成分(fēn)新的多晶形物，從(cóng)而解決活性成分(fēn)的穩定性、生(shēng)物利用度等方面的問(wèn)題。對此，仿制藥企業也可(kě)以對其提出專利保護，進而形成專利池，以抗衡原研藥企業的專利圍剿，甚至與原研藥企業之間形成專利互補，以提供與原研藥企業之間進行專利交叉許可(kě)的條件(jiàn)和籌碼。

同時，在這個過程中，建議(yì)仿制藥企業充分(fēn)建立嚴格的内部控制标準，尤其是對于輔料分(fēn)子量、粒度等精細特性參數進行把控，從(cóng)而實現藥品質量穩定性的控制。

總之，作(zuò)爲仿制藥企業，越早介入藥物輔料和研發和質量控制，可(kě)以越早提升自(zì)身(shēn)的競争實力，從(cóng)而實現從(cóng)仿制藥企業到原研藥企業的提升，建立整個社會和患者對于國(guó)内仿制藥企業的信心。